De família napolitana, pertencia a nobreza mais antiga. Quando tinha 4 anos de idade, a sua mãe faleceu e ele passou a morar com a irmã, condessa de Acerra. Com 16 anos de idade, decidiu entrar na Companhia de Jesus. O seu carácter, santidade, elegância e distinção, mesmo na humildade e na caridade e confiança plena em Deus, fizeram dele um dos santos mais representativos do século XVIII.
São José Pignatalli foi um dos que mais contribuiu para a restauração da Companhia de Jesus. Preso e expulso da Espanha juntamente com outros jesuítas em 1767, refugiou-se em Ferrara, nos Estados Pontifícios, até que, em 1773, Clemente XIV extinguiu a ordem. Anos difíceis, cheios de temores e perseguições. Porém, a ordem dos Jesuítas fora preservada na Rússia e Pignatelli esperou pacientemente pelo retorno da ordem dos Jesuítas a Nápoles assim como a todo o Ocidente: em Nápoles viu esse ideal acontecer em 1808, mas morreu antes da restauração definitiva no mundo, realizada pelo Papa Pio VII em 1814.
